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妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜 其发病机制是什么

   时间:2024-01-04 阅读:

妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜 其发病机制是什么

一、血栓性血小板减少性紫癜的发病机制

绝大多数患者是由于vWF蛋白裂解酶(vWFCP)异常所致。vWFCP是正常止血过程中必须成在高剪切力血流状态时内皮细胞表现、血小板表面受体和vWF多聚体三者之间相互作用,导致血小板与内皮细胞粘附。vWF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤,可导致血栓性疾病。

1982年JoelMoake等最先从在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子。1996年,Furlan等学者从血清中分离出一种可以剪切vWF的金属蛋白酶,在临床的研究中也发现TTP患者缺乏这种蛋白酶。

2001年科学家分别应用不同的方法和酶的纯化、鉴定蛋白酶属于ADAMTS金属蛋白酶家族的成员,并命名为血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)及其基因位于9q34位点。

通过这一系列的研究,深刻地揭示了TTP的发病与ADAMTS13有密切的关系,对于TTP发病机制的认识也得到了更进一步的明确。vWFCP(ADAMTSl3)在TTP发病中起病因学作用,而其活性降低只是表现,本质的因素是其质、量或抗体存在。

ADAMTSl3缺陷,活性下降,形成过多超大的vWF多聚体,可触发病理性血小板聚集,导致TTP。

根据病因可将TTP分为遗传性TTP和获得性TTP,后者又可根据病因是否明确分为特发性TTP和继发性TTP。遗传性TTP的基本原因为ADAMTSl3突变。

大部分的遗传性TTP患者为复合杂合,也有个别基因的报道,以及一些血液相关的家庭情况。大约10%的ADAMTS13基因突变的情况下,通过对蛋白酶的基因遗传的缺乏造成的,在一个家庭中的隐性TTP。

临床上70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是获得性的,是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制,97%-100%的患者可检测出ADAMTS13自身抗体,该抑制性抗ADAMTS13自身抗体主要是IgG,部分是IgG1和IgG4亚型,也可以是IgM和IgA型。

最近的研究表明,获得性TTP的抑制性自身抗体主要的作用位点在ADAMTS13的半胱氨酸富集区和间隔区,但也有仅仅直接攻击抗原表位的,主要是前导肽、凝血酶敏感区和补体结合区,这些研究结果提示,获得性ADAMTS13的缺失是一个多克隆的自身抗体反应。

在获得性TTP中,分为特发性以及继发性,如可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。

二、血栓性血小板减少性紫癜的临床表现

起病往往急骤,典型病例有发热、乏力、虚弱,少数起病较缓慢,有肌肉和关节痛前驱症状,以后迅速出现其他症状。亦有以胸膜炎、雷诺现象、妇女阴道流血为最初主诉。患者表现为典型的五联征或三联征,包括:

1.血小板减少引起出血

以皮肤黏膜为主,表现为瘀点、瘀斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血,严重者颅内出血。主要是因为微血管内血栓形成过程中消耗了大量的血小板所致,同时有血管损害。

2.微血管病性溶血性贫血

40%的患者出现溶血性贫血,主要是因血流经过病变血管时(特别是小动脉),红细胞受到机械性损伤及破坏而引起不同程度的贫血。约1/2的病例出现黄疸,间接胆红素升高,20%有肝脾大,少数情况下有雷诺现象。

3.神经精神症状

典型患者首先出现神经系统症状,与脑循环障碍有关,其严重程度常决定本病的预后。其表现多样,可表现为头痛、性格改变、精神错乱、癫痫、感觉异常、昏迷等。

4.肾脏症状

约85%患者出现肾脏损害,表现为蛋白尿、血尿和管型尿,以及肾功能不全。重者可发生急性肾衰。

5.发热

90%以上患者有发热,不同病期均可发热,多为中等程度,其原因不明,可能为:感染、下丘脑体温调节功能紊乱、组织坏死、溶血产物的释放、抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损,并释放出内源性至热源。

6.其他

心肌多灶性出血性坏死,心肌有微血栓形成,并可发生心衰或猝死。心电图示复极异常或各种心律失常。亦有报告出现肺功能不全,有的出现腹痛、肝脾大,少数有淋巴结轻度肿大、各种类型的皮疹、恶性高血压、皮肤和皮下组织有广泛性坏死、动脉周围炎以及无丙种球蛋白血症等。

三、血栓性血小板减少性紫癜的检查

1.实验室检查

(1)血象患者均有溶血性贫血和显著的血小板减少,外周血涂片可见破碎红细胞,并可见巨大血小板。

(2)骨髓象红细胞系统显著增生,巨核细胞数正常或增高,多数为幼稚巨核细胞,呈成熟障碍。

(3)出凝血检查出血时间正常,血块收缩不佳,束臂试验阳性,可有凝血酶原时间、部分凝血活酶时间延长,纤维蛋白降解产物(FDP)轻度升高。一般无典型弥散性血管内凝血(DIC)的实验室变化。

(4)溶血指标的检查直接抗人球蛋白试验(Coombs试验)阴性,继发性者少数可呈阳性。血清胆红素、游离血红蛋白、乳酸脱氢酶升高,结合珠蛋白下降及血红蛋白尿。

(5)免疫学检查部分患者为自身免疫性疾病,可进行免疫学相关检查。

(6)ADAMTS13活性检测患者血浆酶活性不能测出或很低时,一般可以确定有遗传性或获得性TTP。

2.其他辅助检查

(1)脑脊液及脑电图检查脑脊液压力与蛋白质轻度增高,细胞数正常,蛛网膜下腔出血少见。脑电图正常,或有弥漫性双侧皮质异常或局限性节律异常。

(2)病理学检查可作为诊断TTP的辅助检查,表现为:小动脉、毛细血管中有均一性透明样血小板血栓,PAS染色阳性,此外,可发现血管内皮细胞增生、内皮下透明样物质沉积、小动脉周围纤维化,栓塞局部可有坏死但无炎性反应。

(3)转化生长因子β1(TGFβ1)转化生长因子β1增加,对骨髓造血有抑制作用,即临床观察到缺乏明显补偿性造血,待临床缓解期仍维持一些抑制作用,以致仍有血小板激活的情况存在。

(4)心电图呈ST-T变化,心律失常和传导阻滞少见。

(5)胸片可见广泛性肺泡和间质变性浸润病变。

四、血栓性血小板减少性紫癜的诊断与治疗

诊断

妊娠期需与其他血小板减少性疾病或溶血性疾病进行鉴别。多数学者认为根据三联征(微血管病性贫血、血小板减少和精神神经症状)即可诊断TTP。但也有认为必需具备五联征(加发热及肾脏损害)才能诊断。Cutterman等的诊断标准如下:

1.主要表现

(1)溶血性贫血,末梢血片可见红细胞碎片和异形红细胞。

(2)血小板计数<100×109/L。

2.次要表现

(1)发热,体温超过38.3℃。

(2)特征性神经系统症状。

(3)肾脏损害,包括血肌酐>177μmol/L和(或)尿常规检查发现血尿、蛋白尿、管型尿。若有2个主要表现加上任何一个次要表现,诊断即可成立。

治疗

TTP的治疗包括:血浆置换、糖皮质激素、免疫抑制剂、免疫球蛋白、抗血小板聚集治疗,待血小板升高后的抗凝治疗等。妊娠合并TTP一旦确诊,应及早进行血浆置换,如果为遗传性TTP,建议整个孕期及产后定期补充ADAMTS13,获得性TTP的妊娠患者,在妊娠期应监测ADAMTS13,以帮助判断预后及是否需要支持治疗。TTP是一种严重的疾病,病死率较高。近年来由于治疗方法的进步,其存活率可达60%~75%。

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